ZARXIO es una forma artificial de factor estimulante de colonias de granulocitos (G-CSF) llamada filgrastim.

G-CSF es una sustancia natural producida por el cuerpo. El propósito del G-CSF es estimular el crecimiento de los neutrófilos, un tipo de glóbulo blanco importante en la lucha del cuerpo contra la infección.

ZARXIO

 

Zarxio

Los leucocitos son la principal defensa del cuerpo contra la infección. Los leucocitos más abundantes son los neutrófilos, también llamados granulocitos, que son importantes para combatir diversos microorganismos.

Por lo tanto, una disminución de los neutrófilos, una condición llamada neutropenia, puede predisponer a un individuo a una serie de enfermedades.

El recuento absoluto de neutrófilos (ANC) se usa generalmente para calificar la gravedad de la neutropenia, aunque no existe un sistema de clasificación estándar.

La neutropenia se define como un ANC de menos de 1.5 × 10 9 / L, y su presentación puede ser leve (1–1.5 × 10 9 / L), moderada (0.5–0.99 × 10 9 / L) o grave (menos de 0.5 × 10 9 / L).

Además, la neutropenia puede ser aguda (que se presenta en horas a unos pocos días) o crónica (que puede durar de meses a años).

Las causas más comunes de neutropenia en adultos son las infecciones, seguidas de la neutropenia inducida por fármacos. 2

Las enfermedades adquiridas de la médula ósea. Ejemplo Leucemia, linfoma, anemia aplásica son causas relativamente comunes de neutropenia en adultos, al igual que ciertas deficiencias nutricionales.

Aproximadamente la mitad de los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia experimentan algún tipo de neutropenia y tienen un mayor riesgo de infección.

Otros factores de riesgo para la neutropenia incluyen el trasplante y terapia de células progenitoras de sangre periférica (BMT, por sus siglas en inglés)

Y autóloga de células progenitoras de sangre periférica (PBPC). Este último se realiza generalmente en pacientes sometidos a quimioterapia.

 

EVOLUCION DEL G-CSF

La terapia del factor de crecimiento mieloide ahora se ha convertido en el estándar de atención en el tratamiento de la neutropenia crónica grave (SCN).

El factor de crecimiento primario utilizado para aumentar la producción de neutrófilos es el factor de crecimiento de las colonias de granulocitos y citoquinas mieloides (G-CSF).

El gen para G-CSF humano se transdujo e incorporó a través de tecnología de ADN recombinante en Escherichia coli y se desarrolló en el medicamento filgrastim (Neupogen, Amgen, Inc.),

Que fue aprobado por la Administración de Medicamentos y Alimentos (FDA) en 1991.

Pegilado G-CSF, desarrollado como pegfilgrastim (Neulasta, Amgen, Inc.), es otra alternativa utilizada en pacientes con SCN desde su aprobación inicial por parte de la FDA en 2002.

En 2012, la FDA aprobó otro G-CSF, tbo-filgrastim (Granix, Teva, Inc.).

La Ley de Protección al Paciente y Cuidado de Salud Asequible (PPACA, por sus siglas en inglés), promulgada por el presidente Obama en 2010, preparó el camino para el desarrollo acelerado de alternativas menos costosas a los productos biológicos aprobados por la FDA.

La disposición de biosimilares en el PPACA crea una vía de licencia abreviada para los productos biológicos que se demuestra que son «biosimilares» o «intercambiables»

Con un producto biológico ya aprobado en términos de eficacia, seguridad, pureza y potencia. (Se permiten pequeñas diferencias en los componentes clínicamente inactivos).

El biosimilar está sujeto a las mismas regulaciones que la entidad de referencia y también debe cumplir con los estándares de la FDA.

La FDA aprobó filgrastim-sndz Zarxio, el primer producto biosimilar disponible en los Estados Unidos, en marzo de 2015.

Zarxio tiene el mismo mecanismo de acción, vía de administración, concentración y forma de dosificación que el Neupogen de Amgen.

 

MECANISMO DE ACCIÓN

El G-CSF endógeno es un factor estimulante de colonias específico del linaje producido por los monocitos, los fibroblastos y las células endoteliales.

Regula la producción de neutrófilos en la médula ósea y afecta a la proliferación del progenitor de neutrófilos, a la diferenciación, y a las funciones de las células terminales seleccionadas (incluida la capacidad fagocítica aumentada,

Al cebado del metabolismo celular asociado con el estallido respiratorio, a la muerte dependiente de anticuerpos y al aumento de la expresión de algunos antígenos de la superficie celular).

El G-CSF no es específico de una especie y se ha demostrado que tiene efectos directos in vivo o in vitro mínimos en la producción o actividad de tipos de células hematopoyéticas distintos del linaje de neutrófilos.

 

INDICACIONES

Zarxio está aprobado para varias indicaciones, la primera de las cuales es disminuir la incidencia de infección en pacientes con neoplasias no mieloides que reciben quimioterapia mielosupresora asociada con una incidencia significativa de neutropenia febril.

Está aprobado para reducir el tiempo de recuperación de los neutrófilos y la duración de la fiebre después del tratamiento de quimioterapia de inducción o consolidación de pacientes con leucemia mieloide aguda (LMA);

Y para reducir la duración de la neutropenia y las secuelas clínicas relacionadas con la neutropenia como neutropenia febril, en pacientes con neoplasias malignas no mieloides sometidas a quimioterapia mieloablativa seguida de BMT.

Además, Zarxio está indicado para movilizar células progenitoras hematopoyéticas autólogas en la sangre periférica para la recolección por leucaféresis.

 

DOSIFICACIÓN Y ADMINISTRACIÓN

Zarxio puede administrarse como una inyección subcutánea, una infusión intravenosa corta (IV) durante 15 a 30 minutos, o una infusión intravenosa continua, dependiendo de la indicación.

Para los pacientes con cáncer que reciben quimioterapia mielosupresora y / o quimioterapia de consolidación para la AML, la dosis recomendada es de 5 mcg / kg por día por cualquiera de las tres vías de administración aprobadas.

Se debe realizar un hemograma completo (CBC) y un recuento de plaquetas antes de que el paciente comience el tratamiento.

Durante el tratamiento, vigile al paciente dos veces por semana para detectar cambios en el ANC y el recuento de plaquetas.

Zarxio no se recomienda en pacientes con un CNA superior a 10.000 / mm 3 .

Zarxio no debe administrarse dentro del período de 24 horas antes de la quimioterapia y debe administrarse al menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica.

Los niveles de ANC aumentarán de forma transitoria uno o dos días después del primer tratamiento.

Para asegurar una respuesta sostenida, administre Zarxio diariamente por hasta dos semanas o hasta que el ANC haya alcanzado 10000 / mm 3 luego del esperado nadir de neutrófilos inducido por la quimioterapia.

Para los pacientes con cáncer que se han sometido a un BMT, la dosis recomendada es de 10 mcg / kg por día, que debe administrarse como una infusión intravenosa durante no más de 24 horas.

Administrar la primera dosis de Zarxio al menos 24 horas después de la quimioterapia citotóxica y al menos 24 horas después de la infusión de médula ósea.

Para los pacientes con cáncer que se someten a una recogida y terapia de PBPC autólogas, la dosis recomendada es de 10 mcg / kg por día administrada mediante inyección subcutánea.

Administre Zarxio durante al menos cuatro días antes del primer procedimiento de leucoféresis y continúe hasta el último procedimiento de leucoféresis.

Aunque no se ha establecido la duración óptima de la administración de Zarxio y el programa de leucoféresis, se encontró que la administración de filgrastim durante seis a siete días con leucaféresis en los días 5, 6 y 7 fue segura y efectiva.

Para los pacientes con sospecha de SCN, confirme el diagnóstico evaluando los CBC seriados con recuentos de plaquetas y diferenciales, y evaluando la morfología y el cariotipo de la médula ósea.

Si se usa Zarxio antes de confirmar el diagnóstico correcto, los esfuerzos de diagnóstico pueden verse afectados, lo que perjudica o retrasa la evaluación y el tratamiento de una condición subyacente (que no sea SCN) que causa la neutropenia.

La dosis inicial para pacientes con neutropenia congénita es de 6 mcg / kg como una inyección subcutánea dos veces al día.

La dosis inicial recomendada en pacientes con neutropenia idiopática o cíclica es de 5 mcg / kg como una única inyección subcutánea diaria.

 

FASE PIVOTAL 3 ESTUDIO

Se debe completar un programa riguroso de ensayos clínicos que no demuestre diferencias clínicamente significativas entre el producto biosimilar y el producto de referencia para que un biosimilar reciba la aprobación de la FDA.

La totalidad de la evidencia presentada a la FDA para Zarxio en comparación con Neupogen no mostró diferencias clínicamente significativas entre ellos.

El ensayo PIONEER de fase 3, un estudio aleatorizado, doble ciego, de grupos paralelos y multicéntricos.

Se realizó para demostrar la no inferioridad de Zarxio a Neupogen en la prevención de complicaciones neutropénicas en 218 pacientes con cáncer de mama tratados con quimioterapia mielosupresora.

El estudio también proporcionó resultados de seguridad y eficacia para Zarxio en comparación con Neupogen.

Los criterios de inclusión clave incluyeron pacientes con cáncer de mama comprobado histológicamente.

Aprobado para quimioterapia neoadyuvante o adyuvante; mujeres mayores de 18 años; esperanza de vida estimada de más de seis meses; un puntaje de 2 o menos en el desempeño del Eastern Cooperative Oncology Group.

Función adecuada de la médula ósea antes de la administración de quimioterapia; y un ANC de 1.5 × 10 9 / L o mayor, un recuento de plaquetas de 100 × 109 / L o mayor, y un nivel de hemoglobina de 10 g / dL o mayor.

Los pacientes fueron inicialmente asignados al azar a Zarxio o Neupogen. La mitad de los pacientes que continuaron con la terapia comenzaron en el primer ciclo de tratamiento durante la duración del ensayo.

Mientras que la otra mitad recibió un tratamiento alternativo con Zarxio o Neupogen a partir del segundo ciclo de quimioterapia.

Este diseño se utilizó para evaluar si el cambio de las terapias durante el período de tratamiento tuvo algún impacto en la seguridad, la eficacia y la inmunogenicidad.

Los pacientes en el estudio recibieron 5 mcg / kg de Zarxio o Neupogen diariamente a partir del día 2 de cada ciclo de quimioterapia y continuaron hasta que los niveles de ANC se recuperaron a 10 × 10 9 / L o durante un máximo de 14 días de tratamiento, lo que ocurra primero.

El criterio de valoración principal fue la duración de la neutropenia grave inducida por la quimioterapia, que se definió como el número de días consecutivos con neutropenia de grado 4 (ANC menor de 0,5 × 10 9/ L).

Los criterios de valoración secundarios de eficacia incluyeron la incidencia de neutropenia febril por ciclo y en todos los ciclos.

El número de días de fiebre para cada ciclo; profundidad del nadir ANC; tiempo de recuperación de ANC; frecuencia de infecciones por ciclo y en todos los ciclos; e incidencia y duración de la hospitalización por neutropenia febril.

Los puntos finales de seguridad incluyeron la incidencia, la aparición y la gravedad de los eventos adversos graves, la tolerabilidad local en el lugar de la inyección y la tolerabilidad sistémica.

La duración media de la neutropenia de grado 4 en el ciclo 1 fue de aproximadamente 1,2 días (rango, cero a cuatro días) en ambos grupos.

La diferencia media en la duración de la neutropenia fue de 0,04 días. La incidencia de neutropenia febril fue baja en ambos grupos, sin diferencias clínicamente relevantes para el ciclo 1.

El tiempo medio para la recuperación de ANC en el ciclo 1 también fue similar para Zarxio en comparación con Neupogen. En total, no hubo diferencias sustanciales entre los brazos de tratamiento.

Los datos evaluados en el ciclo 2, que representaron cambiar las terapias a la mitad del ensayo, también mostraron resultados similares para todos los grupos de tratamiento.

La incidencia de neutropenia febril en el grupo que recibió el mismo tratamiento durante todo el estudio fue del 2,3%, mientras que la incidencia en el grupo que cambió de terapia fue del 6,7%, que no superó el margen de no inferioridad del −15%.

El análisis de seguridad incluyó un total de 214 pacientes, aproximadamente el 96.3% de los cuales experimentaron un evento adverso.

La mayoría de los eventos adversos se relacionaron con la quimioterapia y los perfiles de seguridad de Zarxio y Neupogen fueron similares. No se informaron diferencias estadísticamente significativas en la seguridad.

Los eventos adversos más frecuentes que surgieron durante el tratamiento para las dos terapias fueron alopecia, náuseas, astenia, fatiga y dolor óseo.

Las reacciones adversas más notables fueron el dolor óseo (Zarxio, 23%, frente a Neupogen, 33%) y dolor musculoesquelético (Zarxio, 7%, frente a Neupogen, 2%).

 

LAS REACCIONES ADVERSAS A MEDICAMENTOS

Las reacciones adversas a los medicamentos varían según la indicación para la cual se utiliza Zarxio.

Las reacciones adversas más comunes en pacientes con neoplasias no mieloides que reciben fármacos anticancerígenos mielosupresores son pirexia, dolor, erupción cutánea, tos y disnea (5% o más de diferencia en la incidencia en comparación con el placebo).

En los pacientes con AML, las reacciones adversas incluyen dolor, epistaxis y erupción (2% o más de diferencia en la incidencia en comparación con el placebo).

Los pacientes con neoplasias malignas no mieloides que se someten a quimioterapia mieloablativa seguida de TMO suelen experimentar erupción (5% o más de diferencia en la incidencia en comparación con el placebo).

En pacientes sometidos a movilización y recolección de PBPC, los efectos adversos más comunes son dolor óseo, pirexia y dolor de cabeza (5% o mayor diferencia en la incidencia en comparación con placebo). Dolor, anemia, epistaxis, diarrea, hipoestesia.

 

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

Se han informado rupturas esplénicas y crisis de células falciformes, incluidos casos fatales, después del tratamiento con productos de filgrastim.

Además, el tratamiento puede causar síndrome de dificultad respiratoria aguda; reacciones alérgicas graves.

Incluida la anafilaxia; glomerulonefritis; Hemorragia alveolar y hemoptisis; trombocitopenia; leucocitosis; y vasculitis cutánea. Los pacientes sintomáticos deben ser monitorizados para el síndrome de fuga capilar.

Las anomalías citogenéticas y la transformación a síndromes mielodisplásicos (MDS) y AML se han notificado en pacientes con SCN tratados con productos de filgrastim.

Debido a que el receptor de G-CSF a través del cual Zarxio actúa también se ha encontrado en líneas de células tumorales, no se puede excluir la posibilidad de que el tratamiento actúe como un factor de crecimiento para cualquier tipo de tumor.

El uso simultáneo de Zarxio con quimioterapia o radioterapia no se ha evaluado y no se recomienda.

La terapia del factor de crecimiento se ha asociado con cambios transitorios positivos en la imagen ósea, que deben tenerse en cuenta al interpretar los resultados de la imagen nuclear.

 

INTERACCIONES CON LA DROGAS

La administración de Zarxio no se recomienda dentro de las 24 horas posteriores a la quimioterapia citotóxica debido al mayor riesgo de sensibilidad de las células progenitoras mieloides en rápida división en respuesta a la quimioterapia.

 

CONTRAINDICACIONES

Zarxio está contraindicado en pacientes con antecedentes de reacciones alérgicas graves al G-CSF humano, como filgrastim o pegfilgrastim.

 

POBLACIONES ESPECIALES

Embarazo y lactancia

No hay estudios adecuados y bien controlados de productos de filgrastim en mujeres embarazadas; los estudios en ratas y conejos no revelaron malformaciones fetales.

Aunque los conejos que administraron de dos a diez veces la dosis humana experimentaron toxicidad materna, redujeron la supervivencia embrio-fetal y aumentaron los abortos.

Debido a que el riesgo para los seres humanos es desconocido, los productos de filgrastim deben usarse durante el embarazo solo si el beneficio potencial justifica el riesgo potencial para el feto.

Se desconoce si los productos de filgrastim se excretan en la leche materna; por lo tanto, se debe tener precaución si se administran a mujeres que están amamantando.

Uso pediátrico

Debido a que la jeringa precargada de Zarxio puede no medir con precisión volúmenes de menos de 0,3 ml, no se recomienda la administración directa de un volumen de menos de 0,3 ml debido a la posibilidad de errores de dosificación.

Varios estudios han establecido la farmacocinética, la seguridad y la eficacia del filgrastim en pacientes pediátricos.

Se puede obtener información adicional de un estudio de vigilancia posterior a la comercialización, que incluye un seguimiento a largo plazo de los pacientes en los estudios clínicos e información de pacientes adicionales que ingresaron directamente en el estudio posterior a la comercialización.

De los 731 pacientes en el estudio de vigilancia, 429 eran pacientes pediátricos menores de 18 años (rango, 0,9-17 años).

Los datos de seguimiento a largo plazo sugieren que la altura y el peso no se ven afectados negativamente en los pacientes que recibieron hasta cinco años de tratamiento con filgrastim.

Los datos limitados de pacientes que fueron seguidos durante 1,5 años no sugirieron alteraciones en la maduración sexual o la función endocrina.

Los pacientes pediátricos con neutropenia congénita (síndrome de Kostmann, agranulocitosis congénita o síndrome de Schwachman-Diamond)

Desarrollaron anomalías citogenéticas y se sometieron a transformación a MDS y AML mientras recibían tratamiento crónico de filgrastim. La relación de estos eventos con la administración de filgrastim es desconocida.

 

Uso geriátrico

En tres ensayos aleatorizados, controlados con placebo, de un total de 855 pacientes tratados con filgrastim que recibieron quimioterapia mielosupresora, 232 pacientes tenían 65 años o más y 22 tenían 75 años o más.

No se observaron diferencias generales en la seguridad o la eficacia entre estos pacientes y la población más joven.

Los estudios clínicos de filgrastim en otras indicaciones aprobadas (es decir, receptores de BMT, movilización de PBPC y SCN) no incluyeron un número suficiente de pacientes de 65 años de edad o más para determinar si las personas mayores responden de manera diferente a las personas más jóvenes.

COSTO

Zarxio se proporciona en jeringas precargadas en dosis de 300 mcg / 0.5 ml y 480 mcg / 0.8 ml.

Los precios promedio al por mayor (AWP) de Zarxio son $ 331 y $ 527 por 300 mcg / 0.5 mL y 480 mcg / 0.8 mL, respectivamente.

En contraste, los AWPs de Neupogen en las mismas dosis, también proporcionados en jeringas precargadas, son $ 389 y $ 620, respectivamente.

 

CONSIDERACIONES DEL COMITÉ DE P&T

Un producto biosimilar es idéntico en función a su medicamento biológico de referencia, pero ofrece una alternativa de menor costo.

Zarxio, el primer biosimilar aprobado por la FDA, ofrece costos más bajos, potencialmente una mayor accesibilidad al tratamiento y una mayor flexibilidad en la prescripción, lo que lo convierte en un agente histórico para los biosimilares futuros.

Los comités de P&T pueden considerar agregar Zarxio a sus formularios junto o en lugar de Neupogen para tratar la neutropenia.

 

CONCLUSIÓN

La neutropenia es una condición que, si no se trata, puede tener importantes consecuencias para la salud.

Con su aprobación de la FDA, Zarxio es el primer biosimilar en proporcionar una alternativa a Neupogen que es similar en seguridad y eficacia.

Esto permite a los proveedores y al mercado más de una opción para tratar las diversas formas de neutropenia a un costo menor.